背景

在肿瘤治疗中，开发高选择性小分子抑制剂对提升疗效和降低副作用至关重要。这些抑制剂精准靶向特定蛋白，减少对正常细胞的伤害，提高药物安全性。

挑战

• 在竞争激烈的市场中，新药物需展现出更优的疗效和安全性。
• 不同靶点蛋白不同亚型残基变化很小，很难精准定位选择性来源。

关键结果

• XFEP选择性预测方法在20个分子对5种不同亚型的选择性预测结果显示出与实验结果0.69的高相关性。
• 通过可解释性模型，我们识别影响选择性的关键氨基酸残基，通过两轮针对性改构显著提升了分子选择性。

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背景

GPX4是一种关键的抗氧化酶，它在保护细胞免受氧化应激损伤、调节铁死亡以及参与多种疾病的发生发展过程中发挥着关键作用。

挑战

• 目前仍然缺乏高活性/特异性的GPX4抑制剂作为分子设计、筛选的参考。
• GPX4整个蛋白很小，表面平坦，缺乏可成药口袋，为非共价小分子抑制剂药物设计带来了重大挑战。
• 其难成药的特点，亟需在特大化合物库筛选苗头化合物。

关键结果

• 在无参考化合物的情况下，28天内利用XFEP和主动学习成功预测GPX4活性位点中4个关键药效团，实现特大化合物库的快速筛选。并结合自动化合成快速筛选出3个靶向GPX4活性分子(IC50<10μM)

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背景

开发一款针对自身免疫性疾病和炎症性疾病的小分子药物，通过调控B/T细胞抗原受体信号及免疫应答基因转录，调节免疫应答及稳态。

挑战

• 热门肿瘤靶点，面临激烈的市场竞争和专利空间拥挤的挑战。
• 难成药靶点，变构口袋，口袋较浅，位于结构域与结构域的交界面处，柔性大。
• 药物创新浪潮澎湃，发现具有广泛化学多样性的新颖化合物至关重要要。
• 目前缺乏成熟稳定的Al模型探索更广阔的化学空间，且暂未有便捷交互工具应用落地。

关键结果

• 利用AI分子生成平台-XMolGen扩展广阔且多样的化学空间并结合XFEP平台，从众多候选化合物中筛选30个具有潜力力的化合物进行合成。
• 成功筛选出了10类具有生物活性的分子骨架。

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以一篇FGFR2相关的化合物专利(WO2020231990)为例，该专利包含1500个分子的结构与活性数据，涉及到的分子已进入临床阶段。

为了寻找更深入的构效关系分析，我们将专利文件上传至PatSight，1小时内提取专利中所有实施例的化合物编号、结构、Assay信息、活性值。

通过MolValley的SAR分析模块，我们迅速识别出了三个主要的高频片段，然后结合活性数据、靶点口袋等信息，迅速找到多个潜在的构效关系模型，这对相关项目的后续开发至关重要。

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